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严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

中海范文论文网 http://www.sylvdiwmfs.cn 2019-12-30 16:18 出处:网络 编辑:













作者:周建大 罗成群







  严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方。面表现。为以吞噬功能和白细胞介素-2(IL- 2)等。产生降。低为代。表的免疫受抑状态;另一方面表现出以全身。性炎症反应综合征为特征。的过 度炎症反应。正是这二。方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱,诱发多。器官功能不全综合症(Multiple Organ D。ysfunction Syndrome,MODS)。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综。述。







  一、全身性炎症反应综合征





  全身性炎症反应综合征(Systemi。c Inflammatory Response Syndrome,SIRS)这一个新的临床概念是近年来的研究热点。其基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应[1]。





  (一) SIRS的定义





  SIRS指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应,并具有以下两项或两项以上的体症:①体温>3。8℃或<36℃;②心率>90次/分;③呼吸>20次/分或PaCO2<4.3kPa;④。白细胞数>12.0×。10.9/L或<。4.0×10.9/L或幼稚细胞>10%[2]。它不一定。均由致病菌引起,许多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染,SIRS伴有严重感染时称之为脓毒症[3]。





  (二)。 关于SIRS发生机制及假说





  经过多年的研究,人们已知内毒素是全身性炎症反应(SIR)的触发剂,其后有多种细胞因子参与SIR的最初启动,其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质,有作者将这些介质称之为前炎症介质(Pre-inflammatory factor),而TNF-α、IL-1既为原发性前炎症介质,又是激发继发性炎症介质的趋化因子[4]。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质,加重SIR的瀑布效应,这。种持。续高水平的细胞因子可进一步发展为MODS[5]。同时,体内存在一种与之对抗的抗炎机制,称之为代偿性抗炎反应综合征(Compens atory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS)。参与抗炎反应的重要介质包括IL-4 、IL-10、IL-13,转化生长因子β-(TGF-β)、集落刺激。因。子(CSF)、可溶性。TNF受体(sTNFR) 、IL-1受体拮抗物(IL-1RA)等。如果抗炎细胞因子产生过多,往往会造成免。疫功能受抑,促使感染和其它并发症增加。Schwartz根据严重创伤后过度炎症反应与免疫调节的关系分为三种情况:一种是病人经过一段时期的全身性炎症反应后,其免疫调节过程逐渐恢复;另一种是病人在严重创伤早期即刻出现SIRS,后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段(MOF),甚至死。亡;第三种情况是创伤后立即呈现 CARS,其代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病程反应过程中,均有激发细胞因子的分泌,其中TNF-α起着核心作用,它可诱发IL。-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生,并由此进一步激发炎症连锁反应[9]。众多细胞 因子相互作用形成一个。复杂的生物化学网络,有的起上调作用,有的起下调作用,导致所谓的“瀑布效应”,从而加重。了细胞的损伤[10]。





  (三) 内源性介质





  1.内毒素:G—细菌壁外膜由许多蛋白和脂多糖(LPS)组。成,LPS由O抗原。多糖、内、外核心和类脂A四个区域组成,其中类脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通过多种受体(如CD14、CD11/18和脂蛋白净化剂受体)与哺乳动物细胞膜结合而起作用的。脂多糖结合蛋白(LBP)与LPS的类脂A结合,促进中性白细胞和网状内皮系统细胞。的调理作用,其。诱导巨噬细胞产生TNF-α的能力是单一LPS的1000倍。CD14是LBP/LPS复合物的受体之一,是一种55kD的蛋白,当CD14与LPS/LBP复合物结合后即能激 发细胞生物活性,使信号向胞内传递,并最终导致基因转录事件的发生,如引发炎症放大反。应等。实验证明,CD14缺陷小鼠对高浓度LPS或低浓度L。PS加D-Gal预处理均有显示抵抗。而LPS通过非CD14。依赖途径发挥。生物学功能时,通常需要超常规的高浓度。





  2.TNF-α:机体受到创伤或感染刺激后,TNF-α是机体应激反应产生最早的和最起核心作用的炎症。介质,它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞[11],其后,作为人体内最大的巨噬细胞群——Kuffer细胞在TNF-α的生成中发挥了重要。作。用。尽管其半衰期很短,约14分~18分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化,促进炎症介质生成,导致炎性因子“瀑布效应”的“元凶”;同时,TNF-α也是一种肌肉。分解的主要诱导剂,它能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致恶病质的形成;TNF-α还可激活凝血及补体系统,促进粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子(PAF)、糖。皮质激素(GC)等的释放和表达[12]。





  3.白介。素:TNF-α的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生,分为两种类型:IL-1α和。IL-1β。多数IL-1α以其前体形式存在于细胞液内,少数。以其生理活性形式存在于细胞膜上。IL-1β主要存在于血 循 环中,能诱导出与TNF-α相似的生理和代谢改变[13],能与TNF-α产生相互协。同作用[14]。IL-1在循环中的半衰期大约6分钟,作为局部炎症介质,它的作用远远不及TNF-α明显。但在创伤时,IL-1通过刺激。下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应。另外,IL-1还可通过垂体释放β-内啡呔和增加中。枢鸦片类受体数。目[15]。





  IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导。的细胞和组织,其中包括肠管组织。创伤60分钟内即可见循环中IL-6增高,4小时~6小时后。达高峰,持续10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用[16]。它是机体创伤和。修复过程中一。种重要的急性期反应介质,在创伤和炎症过程中,IL-6不仅激活中性粒细胞,而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬,从而加剧。了创伤后炎症介质的产生[17];IL-6也能通过促进sT。NFRs和IL-1R2的释放,减弱TNF-α和IL-1的作用,并起到抗炎症作用[18]。IL-6的大量释放对患者。是一个危险信号[19]。





  IL-8由内皮细胞产生,它的表达和激活与IL-6相关,它并不像TNF-α和IL-1那样能显著的影响血流动力学,但可诱导中性多形核白细胞(PMN)和淋巴细胞的趋。化[20]。因。此,有作者把IL-8视为MODS的危险性指标[19]。





  γ-INF在创伤6小时内由。Th细胞经激活而产生,维持8天左右[21]。它可增强内毒素对抗巨噬细胞的作。用,增加TNF-α、IL-1、IL-6的释放和粘附分子的表达;促进PMN和巨噬细胞的吞噬。活力。拮抗粒-单细胞集落刺激因子(GM-CSF);诱导IL-2、IL-12、IL-18R产生[22]。





  4.继发性炎。症介质:继发性炎症介质包括内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、前列腺素(PGI。2)、前列腺素E2(PGE.2)激肽、反应性氧族和血小板活化因子(PAF)等。其中大部分可诱导中性。粒细胞、血管内皮细胞的相互作用,造成血流动力学改变和器。官损伤;也可直。接诱导靶器官中细胞凋亡,引起器官功能衰竭。在这过程中,粘。附分子发挥了相当重要的作用。





  (四) SIRS的进程





  SIRS可分为三期。第一期是机体受。到损伤后发生局部反应,产生细胞。因。子,激发炎症反应, 促进创口修复和征集网状内皮系统细胞。第二期主要是少量细胞因子进入血循环引起局部增强反应,巨噬细胞。和血小板聚集,细胞因子再生产。第一急性反应可因前炎症介质分泌减少或释放内源性拮抗剂而被控制,如果这种稳定状态被打破,即进入第三期—SIRS,再继续发展,故MODS在所难免。





  二、免疫调节治疗





  创伤后的免疫。反应不仅有众多的细胞因子和受体参与,而且常遭受微生物及其毒素的直接损害。长期以来。人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑制微生。物的生长繁殖,并未。对免疫紊乱状态 进行调理治疗,致使不少SIRS患者仍循着MODS的方向发展。通过近年来的研究,人们提出了多。种免疫治疗方案,着重于阻断炎症瀑布反应和保护细胞介导免疫功能。其总体策略:用多价抗体和补体受。体中和内毒素或外毒素,避。免过量巨噬细胞受刺激而。激活;下调中性粒细。胞和巨噬细胞的活性,阻止炎症细胞因子的大量产生;恢复创伤应激后严重受损的细胞介导免疫功能[4,。23]。其具体免疫调节治疗方法有:





  1.抗内毒。素和外毒素抗体中和毒素的。炎症激发作用:抗内毒素抗体应用较。早,即利用致病菌制成与。许多不同种类G-细菌起交叉反应的抗内毒素(mAb),结合内毒素的类脂A部分。而发挥中和其毒性作用。目前已制成鼠mAbE5和HA-1A两种,并已用于临床试验。杀。菌/渗透性增强蛋白(BPI)与LBP具有较高同源性,为一种小分子蛋白,与LPS的亲。和力远大于LBP,并对G-细菌外膜有特异性的结合能力;BPI-LPS复合物既可防止巨噬细胞的激活,对动物内毒素血症模型起保护作用;当BPI与细菌外膜结合后,又发挥其毒性致细菌生长停止和不可逆性破坏及溶解。在类似的实验中也证明BPI对致死性G-细菌感染具有保护作用。





  2.抗细胞因子疗法:它是近年来的研究热点之一。根据其作用原理不同,可分为:①用细胞因子抗体,可溶性受体及受体抗拮抗剂阻止T。NF、IL-1和IL-6等的。损伤作用。其中TNF-α抗体、sTNFR、IL-1RA、sIL-1R均已进行了临床试验,取得了一定的临床试验,取得了一定的临床效果;②拮抗体。IL-4、IL。-10、IL-13、转化生长因子(TGF。)—β和PGE?2等均可抑制TNF-α。基因的表达,尤以IL-10的作用更为显著[24]。而TNF-α的许多病理损害效应由其受体TNFRI-P55和TNFRⅡ-P75所介导,如秋水。仙硷能。阻断TNF与受体结合,进而阻断病理损害的发生。IL-1受体能阻断脂多糖的作用,大剂量应用对G-细菌感染和内毒素血症动物具有保护能力。③应用持续血液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因。子,对改善SIRS和。MODS大有益处[25]。但这仅是一种非选择性方。法,意义尚待进一步探索。





  3.其他炎症介质的拮抗治疗:磷脂酶A2单抗、花生四烯酸衍生物、环氧化酶制剂、粘附抑制剂和脱颗粒抑制剂(氧苯砜)等均处于。实验阶。段,尚无最后定论。用。IFN-γ、粒细胞集 落刺激因子(G-CSF)、IL-12等可预防脓毒症的发生。其次,IFN。还。可通过正反馈调节机制促进IL-12的合成,从而促进Th1类细胞因子的产生和维护严。重创伤病人的体内免疫平衡。还有关于进行ET-1/NO比值调节维持体内免疫平衡的报道。





  4.非类固醇药物治疗:布洛芬和消炎痛等可减少PGE2的产生,改善抗原提呈和维护淋巴细胞的IL-2、γ-IFN产生,促进IL。-2R表达,下调巨噬细胞启动的急性。期反应,以恢复。创伤后的免疫抑制。





  5.免疫调节性激素治疗:免疫促进激素减少,或免疫抑制类激类(类固醇激素、肾上腺激素等)增强。是创伤诱导免疫抑制的重要原因。故可从整体水平调节内分泌和免疫平衡、促进某些免疫调。节性激素分泌,间接调节创伤病人的细胞免疫功能[26]。如雄激素参。与了创伤一出血后的免疫抑制机制,应用睾酮拮抗剂可予以防止,由此可减少脓毒症的易感 性。又如应用氧氯普胺可促。进垂体前叶分泌催乳素,从而降低血浆中GC水平,促进免疫功能恢复[27]。





  6.免疫营养调节治疗:传统的营养疗法并不能降低严重创伤病人的并发症和死亡率。现代研究证实,在营养食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元素、ω-3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调节免疫炎症反应,提高细。胞免疫水平,促进伤口愈合[28]。其中谷氨酰胺对许多器官和组织有特殊的营养作用,可降低高代谢反应,保持和恢复。肠道屏障的结构和功能,改善免疫功能以及提高细胞的抗氧化能力。





  7.拟胸腺药物治疗:如异丙肌甙和戊肽TP-5等能调理细胞免疫功能,使淋巴细胞增殖、活性增。强以及IL-2、IL-2R、IFN等细胞免疫促进成分合成[29]。





  8.中医中草治疗:运用中医理论的“活血化。瘀”“清热解毒”方剂进行免。疫调理治疗。研究较多的有人参、黄芪、金。银花、大黄、虎杖等。已证实其对细胞免疫功能和创伤后。免疫抑。制方面调理作用明显,但对全身性炎症反应的研究尚不多见,且无统一病例选择标。准,有待进一步实验研究。





  此外,近期在调节。靶细胞信号传导研究中,发现很。多活化蛋白酶可进一步激活胞浆中的转录因子,从而影响多种炎症介质、细胞因子的信号传导途径。其中研究较多的有抗转录因子(Nuchear Facto。r-kB, NF-kB),它广泛存在于体内各种细胞中,是调控多。种细胞因子、化学因子、生长因子、细胞粘附分子和某些急性期蛋白基因表达。所必需的转录因子[30] 。鉴于NF-kB能作为炎症反应中。起中心调。控作用的转录因子,故已成为抗炎治疗。的新热点。到目前为止,已先后发现的NF-kB抑制剂有:蛋白酶抑制剂、二硫氨基甲酸肽吡咯烷(PDTC) 、二甲基亚砜(DMSO)、N—乙酰半胱氨酸(NAC)以及糖皮质激素和水杨酸。等,最近,Hehner等发。现倍半萜内脂(Sesquiterpene Lactones, SLs)可以阻止NF-kB诱导激酶(NI。K)诱导的NF-k。B抑制蛋白激酶(IKK)的激。活,从而阻止NF-kB的活。化[31]。可能成为最有前途的抗炎药物之一。





  三、结 语





  严重创伤多引起机体的神经、内分泌和免疫三大系统的网络反应,其中STRS是发病基础,如不予控制,MOF是最终结果,因而,有效地阻止早期STRS是控制病情恶性发展的关键环节之一,故应及时阻断细胞因子和炎。症介质的瀑布效应,给予免疫调节治疗。近年来,免疫治疗愈来愈受到重视,取得了一定的进展。但在临床和研究应用中,首先应考虑到免疫治疗不仅存在个体差异性,而且受。药物使用时机、剂量以及创伤病理的严重程度和发展阶段的影响。更应考虑的因素是正确判断体内免疫平衡状态,是典型的SIRS、CARS病变,还是中间型状态( 又叫混合型炎症反应综合征Mixed Antagonist R。esponse Syndrome,MARS)。如处于SIRS占优势,应采用抗介质治疗;如CARS占优势,则。采用。免疫刺激治疗。总之,应尽量增强其有利的一面,抑制。其危害的一面。





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